人工智能預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)量將超億 阿爾法折疊或存在局限性

十多年來，德國馬克斯普朗克生物物理研究所分子生物學(xué)家馬丁·貝克及其同事一直試圖拼湊出世界上最難的拼圖游戲之一：人類細(xì)胞中最大分子機器的詳細(xì)模型。這個龐然大物被稱為核孔復(fù)合體，控制著分子進出細(xì)胞核的流動，而細(xì)胞核正是基因組所在之處。每個細(xì)胞中都存在數(shù)百個這樣的復(fù)合物，每個都由超過1000種蛋白組成，它們形成一個環(huán)，鑲嵌在核膜上。

這1000塊拼圖由30多種蛋白質(zhì)構(gòu)建塊組成，它們以多種方式交織在一起。讓拼圖更難的是，實驗確定的這些構(gòu)建塊的三維結(jié)構(gòu)是來自許多物種的結(jié)構(gòu)大雜燴，并不能總是很好地融合在一起。而且，拼圖的終極目標(biāo)，即核孔復(fù)合體的低分辨率三維視圖缺乏足夠的細(xì)節(jié)，人們無法知道需要有多少塊能精確地拼在一起。

2016年，貝克團隊報告了一個模型，它覆蓋了核孔復(fù)合體約30%以及30個構(gòu)建塊的約一半，稱為Nup蛋白。2021年7月，深度思維公司公開了一款名為阿爾法折疊2的人工智能(AI)工具。該軟件可從蛋白質(zhì)的基因序列中預(yù)測其三維結(jié)構(gòu)，并且大部分情況下是精確的。這改變了貝克的任務(wù)，以及成千上萬其他生物學(xué)家的研究。

在某些情況下，AI為科學(xué)家們節(jié)省了時間;在其他情況下，它使以前難以想象或極不現(xiàn)實的研究成為可能。盡管它有局限性，但它的發(fā)展已經(jīng)不可阻擋。

“一鳴驚人”的成功

2020年12月，阿爾法折疊引起了轟動。當(dāng)時，它在一場名為“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測關(guān)鍵評估”的比賽中大放異彩。而阿爾法折疊2的預(yù)測平均而言已與大多數(shù)實驗數(shù)據(jù)不相上下。

在阿爾法折疊算法廣泛開源之前，美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院蛋白質(zhì)設(shè)計研究所研究人員開發(fā)了AI工具RoseTTAFold，其擁有可媲美阿爾法折疊2的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測超高準(zhǔn)確度，而且速度更快、所需計算機處理能力更低。

2021年7月15日，深度思維宣布，它已經(jīng)使用阿爾法折疊預(yù)測了幾乎每一種人類制造的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，以及其他20種被廣泛研究的生物的整個蛋白質(zhì)組(比如小鼠和大腸桿菌)，共計超過36.5萬個結(jié)構(gòu)。深度思維還將這些數(shù)據(jù)公開發(fā)布到歐洲生物信息學(xué)研究所維護的數(shù)據(jù)庫中，這個數(shù)據(jù)庫已擴展到近100萬個結(jié)構(gòu)。

今年，深度思維計劃發(fā)布總計超過1億個結(jié)構(gòu)預(yù)測。這幾乎占所有已知蛋白質(zhì)的一半，是蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(PDB)結(jié)構(gòu)庫中實驗確定的蛋白質(zhì)數(shù)量的數(shù)百倍。阿爾法折疊還部署了深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，目前已經(jīng)接受了PDB和其他數(shù)據(jù)庫中的數(shù)十萬個實驗確定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和序列的訓(xùn)練。

從結(jié)構(gòu)角度解答新科學(xué)問題

阿爾法折疊解決結(jié)構(gòu)的能力給生物學(xué)家們留下了深刻的印象。“只要一種蛋白質(zhì)卷曲成單一的明確的三維結(jié)構(gòu)，阿爾法折疊的預(yù)測就很難被推翻。”瑞典斯德哥爾摩大學(xué)蛋白質(zhì)生物信息學(xué)家阿恩·埃洛夫松說，“這是一種一鍵式解決方案，你可能會得到最佳模型。”

英國倫敦大學(xué)學(xué)院計算生物學(xué)家克里斯汀·奧倫戈團隊正在利用其確定新的蛋白質(zhì)種類，并發(fā)現(xiàn)了數(shù)百、甚至數(shù)千個潛在的新蛋白質(zhì)家族，擴大了科學(xué)家對蛋白質(zhì)外觀和功能的了解。在另一項工作中，該團隊正在搜索從海洋和廢水中收集的DNA序列數(shù)據(jù)庫，試圖識別新的分解塑料的酶。

美國哈佛大學(xué)進化生物學(xué)家謝爾蓋·奧夫欽尼科夫表示，將任何蛋白質(zhì)編碼的基因序列轉(zhuǎn)化為可靠結(jié)構(gòu)的能力都非?？少F。研究人員通過比較基因序列，以確定生物及其基因在不同物種之間的關(guān)系。但對于遠(yuǎn)親基因，僅通過比較，可能找不到進化上的近親，因為序列發(fā)生了太大的變化。而通過比較蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，其變化速度往往不如基因序列那么快，研究人員或能揭示被忽視的古老關(guān)系。這為研究蛋白質(zhì)的進化和生命起源提供了一個絕佳的機會。

存在一定局限性

目前已有嘗試證明，阿爾法折疊不具備預(yù)測蛋白質(zhì)新突變后果的能力，因為沒有與進化相關(guān)的序列來檢驗。

研究人員表示，許多蛋白質(zhì)具有多種構(gòu)象，并與DNA和RNA等配體、脂肪分子和鐵等礦物質(zhì)一起發(fā)揮作用，但阿爾法折疊的預(yù)測是針對孤立結(jié)構(gòu)，它不能真正處理那些可在不同構(gòu)象中采用不同結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。

美國哥倫比亞大學(xué)的計算生物學(xué)家穆罕默德·庫雷希說，開發(fā)下一代神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)將是一個巨大的挑戰(zhàn)。目前還無法獲得大量的數(shù)據(jù)來捕捉蛋白質(zhì)動力學(xué)，或者蛋白質(zhì)可能與之相互作用的數(shù)萬億個較小分子的形狀。

歐洲生物信息學(xué)研究所計算生物學(xué)家珍妮特·桑頓認(rèn)為，阿爾法折疊最大的影響之一可能只是說服生物學(xué)家對計算和理論方法的見解持更開放的態(tài)度。“對我來說，這場革命就是觀念的改變”。

但阿爾法折疊革命激發(fā)了歐洲分子生物學(xué)實驗室結(jié)構(gòu)建模師揚·科辛斯基的遠(yuǎn)大夢想。他設(shè)想，受阿爾法折疊啟發(fā)的工具不僅可用來對單個蛋白質(zhì)和復(fù)合體進行建模，還可用來對整個細(xì)胞器甚至細(xì)胞進行建模，直到完整單個蛋白質(zhì)分子，“這是我們在接下來的幾十年里要追尋的夢想”。

關(guān)鍵詞： 人工智能 預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)量 阿爾法折疊革命 生物學(xué)家